诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

“特别能聊”的人工智能会聊出些什么？******

　　聊天机器人ChatGPT优异表现引发市场关注，人工智能生成内容概念走上风口

　　“特别能聊”的人工智能会聊出些什么？

　　本报记者 时斓娜

　　阅读提示

　　全新人工智能聊天机器人模型ChatGPT不仅能够通过学习人类的语言来进行对话，还能根据聊天的上下文进行互动，让人们更直观地感受到了人工智能的魅力。包括内容生成、搜索引擎增强等在内的领域，将是其潜在的产业化方向。ChatGPT的商业化落地，还需要克服技术和科技伦理等方面的问题。

　　家里要养一只猫，该如何给猫取名字？怎样写出一个纸牌游戏的代码？在不同语境中，词语“意思”到底有几个意思？这些五花八门、时常令人绞尽脑汁都难以得出答案的问题，在人工智能聊天机器人ChatGPT的面前，不过是瞬间便可迎刃而解的“一碟小菜”。

　　产品发布短短两个月，ChatGPT的日活量已突破千万，不少人“聊过”之后惊呼“这太像真正的人类了”。其超预期的表现引发越来越多的市场关注，人工智能生成内容(AIGC)概念由此走上风口。

　　人工智能聊天究竟能聊些啥？ChatGPT所代表的AIGC应用将带来哪些影响和变化？记者对此进行了调查采访。

　　“真正像人类一样聊天交流”

　　“我所热爱的是我真实的生活，因为它包含了我所有的经历和感受，是我每一天都在体验和思考的。”这句乍看上去充满了人类体悟和情感的话，实则出自人工智能聊天机器人ChatGPT。

　　随着ChatGPT大火，不少网友将它与自己的聊天记录分享到社交平台上，ChatGPT时而诙谐有趣，时而又显得思想深邃。除了各种聊天互动外，还有不少网友们将ChatGPT视为一种工具，让其写作文、翻译文章，甚至写代码。迅速的响应能力和较为靠谱的回答让大家直呼其“真正像人类一样聊天交流”“特别能聊”。

　　中国信息通信研究院联合中国人工智能产业发展联盟对ChatGPT进行的测试显示，ChatGPT在百科检索、数学问答、文学交流、常识问答、知识推理等对话任务上的意图识别率均达到98%左右，在生活闲聊上的意图识别率约为95%，已具备较好的语义理解能力。

　　实际上，ChatGPT属于生成式人工智能的一个典型应用。人工智能是怎样“进化”得如此智能的？“这是因为ChatGPT建立在大型语言模型上，会通过连接大量的语料库来训练模型。这些语料库包含了真实世界中的对话和各种网络公开信息，使ChatGPT知识丰富，还能根据上下文进行互动。”深度科技研究院院长张孝荣表示。

　　创新交互为AIGC带来新启发

　　随着人工智能技术的发展，近年来AIGC类型不断丰富、质量不断提升、技术的工程化水平越来越高，国内外科技公司纷纷发力布局AIGC领域。

　　以百度文心大模型为例，输入一个题目，它可以瞬间写出上百篇作文；根据一句话或者一段描述文本，可以生成一幅精美的画作；根据一幅图像，可以自动生成高清、流畅的视频。

　　在百度技术委员会主席吴华看来，ChatGPT在用户界面和交互上是一种比较创新的模式，用户更容易以自然语言的方式进行交互，这会给大家带来革新性的认识，也会给AIGC带来新的启发。

　　目前，国外一些公司在积极探索并落地ChatGPT的诸多应用场景，通过将ChatGPT整合进搜索引擎等方式提高服务智能化水平。有观点认为，ChatGPT将颠覆搜索行业，在智能客服、游戏、虚拟人等领域也将得到广泛应用。硅谷投资机构红杉预测，未来AIGC有潜力产生数万亿美元的经济价值。

　　根据中国信息通信研究院发布的《人工智能白皮书(2022年)》，“生成式人工智能”技术将广泛应用于智能写作、代码生成、有声阅读、新闻播报、语音导航、影像修复等领域，听说读写等能力的有机结合成为未来发展趋势。

　　“人工智能生成在诗歌、作曲、绘画等艺术创作方面大放异彩，在分子结构、软件代码等科研生产领域的应用不断拓展，还帮助降低临床试验的科研成本和缩短研发周期。”云计算与大数据研究所内容科技部副主任石霖表示，当前，人工智能生成内容的辐射范围还在扩大，未来有望重塑各行业领域的研发面貌。

　　商业化落地需克服技术和伦理问题

　　尽管各界对AIGC发展前景保持乐观，但从现状来看，ChatGPT等产品想要真正落地，还需要克服技术和科技伦理等方面的问题。

　　在对ChatGPT进行的种种评测中，ChatGPT会犯一些常识性错误，反映出其在可控性、准确率方面仍存不足。有人形容，ChatGPT像极了一个很能聊但有时候喜欢信口开河的人类朋友。

　　中国信息通信研究院评测结果同样显示，ChatGPT在非闲聊型对话的任务完成率上表现一般，难以摆脱传统深度学习模型普遍存在的知识整合和逻辑推理的问题。

　　“ChatGPT虽然能够较好地回答不少问题，但在一些略有深度的、专业性较强的领域，其答案往往‘捉襟见肘’。这说明ChatGPT语料库规模和计算能力的天然不足，也说明了算法依然需要完善。”张孝荣说。

　　在技术层面以外，人工智能还面临着悬而未决的科技伦理问题。张孝荣表示，ChatGPT在科技伦理方面至少面临三大挑战：“一是版权问题，ChatGPT生成的内容更多来自搬运，容易引发侵权；二是信息安全问题；三是社会缺乏接纳这一新生事物的准备机制，这对监管挑战很大。”

　　在国内，AIGC产业化路径同样有待探索。石霖介绍说，国内AIGC产业基础薄弱，相关初创公司数量明显少于国外。同时，国内企业目前仍处于打磨产品阶段，还未出现较为好用的内容生成服务。